Compuesto experimental contrarresta compl diabético

Salud Langone de la Universidad de Nueva York/Escuela de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York

imagen: La estructura más grande ubicada en el centro que se muestra aquí es un glomérulo en un riñón de ratón, que se sabe que está dañado por la diabetes, como lo demuestra el tejido cicatricial teñido de púrpura en la imagen. Los autores del estudio muestran que la administración de RAGE229 a ratones diabéticos redujo el daño a los glomérulos y las estructuras circundantes en el riñón.ver más

Crédito: Reimpreso con permiso de A. Schmidt et al., Sci. Traducir Medicina. 13, eabf7084 (2021).

Un compuesto experimental redujo las complicaciones de la diabetes tipo 1 y tipo 2 en ratones, no al reducir el azúcar en la sangre, sino al contrarrestar sus consecuencias: muerte celular, inflamación y daño a los órganos.

Publicado en línea en Science Translational Medicine el 24 de noviembre, el estudio informó que una nueva clase de compuestos bloqueó la capacidad de una proteína llamada RAGE para transmitir señales inflamatorias que dañan el corazón y los riñones en la diabetes, y que retrasan la cicatrización de las heridas diabéticas.

Los resultados giran en torno al sistema inmunitario del cuerpo, que reconoce y destruye las bacterias y los virus invasores. La activación de este sistema provoca inflamación, respuestas como la hinchazón y el dolor que resultan de la ubicación de las células inmunitarias en los sitios de infección o lesión. Muchas enfermedades, incluida la diabetes, incluyen inflamación fuera de lugar que daña los tejidos.

Los experimentos en células humanas y modelos de ratón encontraron que el compuesto principal del estudio, RAGE229, redujo significativamente las complicaciones de la diabetes a corto y largo plazo.

"Nuestros resultados establecen la columna vertebral molecular de RAGE229 como la base para un nuevo enfoque que se enfoca en las acciones intracelulares de RAGE para contrarrestar el daño del tejido diabético", dice la autora principal del estudio, Ann Marie Schmidt, MD, profesora de endocrinología Dr. Iven Young en la Escuela Grossman de la NYU. de Medicina. "Con más refinamientos, RAGE229 y sus descendientes tienen un gran potencial para llenar los vacíos en el tratamiento, incluido que la mayoría de los medicamentos actuales solo funcionan contra la diabetes tipo 2".

Elegir una pista

La mayoría de las narrativas de la diabetes dicen que la dieta y la edad (tipo 2) o las diferencias genéticas (tipo 1) reducen la acción o la producción de la hormona insulina, que mantiene los niveles de azúcar en la sangre bajo control después de que las comidas suministran energía al cuerpo. Si bien el nivel alto de azúcar en la sangre causa daño inflamatorio, el trabajo anterior también ha establecido que los mecanismos que ocurren más tarde y que son comunes a ambos tipos de diabetes podrían ser atacados por separado por nuevos candidatos a fármacos.

En particular, el nivel alto de azúcar en la sangre genera una mayor cantidad de partículas cargadas que desgarran los componentes celulares como el ADN. Esto mata las células, que se deshacen y derraman su contenido, incluidos los patrones moleculares asociados al daño o DAMPS. Tales "moléculas peligrosas" informan al cuerpo que un tejido está bajo estrés, en algunos casos activando RAGE, dicen los autores. Cuando un DAMP se acopla a RAGE en la superficie externa de una célula, cambia la forma del receptor para pasar mensajes al compartimiento interno de la célula, el citoplasma. Schmidt y sus colegas habían demostrado previamente que la "cola" citoplasmática de RAGE (ctRAGE) interactúa con una proteína llamada DIAPH1 para transmitir dichos mensajes, que finalmente activan los genes inflamatorios.

El equipo de investigación actual analizó una biblioteca de 59 000 compuestos para finalmente desarrollar RAGE229, el candidato que interfirió mejor con la interacción DIAPH1:ctRAGE. Utilizando una prueba que desencadena la inflamación en ratones medida por la hinchazón de sus patas, el equipo demostró que los tratados con RAGE229 tenían una puntuación de inflamación significativamente más baja de 2,5 (en una escala de 1 a 5) frente a una puntuación de 3,3 en ratones que recibieron un inerte solvente, también llamado vehículo, para comparación.

Otros experimentos reflejaron el mayor riesgo de ataque cardíaco en pacientes con diabetes, creado en parte por niveles más altos de inflamación. En ratones macho con diabetes tipo 1 y un bloqueo temporal de una arteria coronaria, simulando un ataque cardíaco, los investigadores encontraron que la cantidad de músculo cardíaco que murió (volumen del infarto) después de un bloqueo fue del 28 % en los pacientes tratados con RAGE229. ratones, frente al 38 por ciento en ratones tratados con vehículo.

Luego, el equipo incorporó la molécula RAGE229 en la comida para ratones porque la ingesta dietética podría medir mejor su capacidad para revertir complicaciones a largo plazo como las heridas diabéticas. Se ha demostrado que el nivel alto de azúcar en la sangre y la inflamación relacionada interfieren con las células que crean tejido cicatricial para cerrar las heridas. Los investigadores encontraron que el porcentaje de cierre de la herida después de 21 días fue del 90 % en los ratones macho diabéticos tipo 2 tratados con RAGE229, en comparación con el 65 % en los tratados con el vehículo. Tanto los ratones machos como hembras tratados con RAGE229 también tuvieron una cicatrización significativamente mejor que los ratones tratados con vehículo a nivel microscópico (evidencia histológica).

El equipo de investigación también descubrió que los ratones diabéticos tipo 1 o tipo 2 machos y hembras alimentados con comida RAGE229 tenían significativamente menos daño renal que los ratones alimentados con comida de control en varias medidas, incluida la reducción de la esclerosis mesangial impulsada por la inflamación: acumulación de proteínas que reduce la capacidad de los órganos para filtrar adecuadamente los desechos del torrente sanguíneo.

"El RAGE229 utilizado en nuestro estudio no será la versión recomendada si avanza hacia los ensayos clínicos en humanos", dice Schmidt. "Continuamos sintetizando y probando agresivamente nuevos compuestos y modificaciones químicas RAGE229. Estas nuevas moléculas prometen producir un fármaco final con una potencia óptima en el futuro previsible".

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Junto con Schmidt y el primer autor del estudio, Michaele Manigrasso, los autores del Programa de Investigación de Diabetes, División de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo fueron Nosirudeen Quadri, Lander Egaña-Gorroño, Laura Frye y Ravichandran Ramasamy; junto con Piul Rabbani del Departamento de Cirugía Plástica Hansjörg Wyss; Boyan Zhou y Huilin Li en los departamentos de Salud de la Población y Medicina Ambiental; todo en NYU Langone Health. También los autores fueron Lisa Ramírez, Sergey Reverdatto, Stephen Dansereau, Jinhong Pan y el coautor principal Alexander Shekhtman del Departamento de Química de la Universidad Estatal de Nueva York en Albany; Vivette D'Agati en el Departamento de Patología del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, y Robert DeVita de RJD Medicinal Chemistry and Drug Discovery Consulting LLC, en Westfield, NJ

El estudio fue financiado por las subvenciones del Servicio de Salud Pública de EE. UU. 1R24DK103032, 1R01DK122456-01A1, P01HL146367 y 1P01HL131481; el Departamento de Defensa de EE. UU. otorga los premios W81XWH-17-1-0201 y W81XWH-17-1-0202; y subvención de apoyo al centro oncológico del NYU Cancer Institute 5P30CA016087-31.

Ciencia Medicina Traslacional

10.1126

Estudio experimental

animales

El antagonismo de moléculas pequeñas de la interacción del dominio citoplasmático RAGE con DIAPH1 reduce las complicaciones diabéticas en ratones

24-nov-2021

Dres. Manigrasso, Ramasamy y Schmidt tienen patentes y solicitudes de patentes a través de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU que se han presentado/publicado y que están directamente relacionadas con el trabajo detallado en este manuscrito. Estos incluyen los siguientes: (i) número de patente 10.729.695 (Estados Unidos), compuestos amino, amido y heterocíclicos como moduladores de la actividad RAGE y usos de los mismos; (ii) número de patente 10.265.320 (Estados Unidos), compuestos amino, amido y heterocíclicos como moduladores de la actividad RAGE y usos de los mismos; (iii) número de solicitud 14851038.1 (pendiente, Europa), compuestos amino, amido y heterocíclicos como moduladores de la actividad RAGE y usos de los mismos; (iv) solicitud número 16/094,720 (pendiente pero la solicitud ha sido permitida, Estados Unidos), compuestos de quinolina como moduladores o actividad RAGE y usos de los mismos; (v) número de solicitud 17786436.0 (pendiente, Europa), compuestos de quinolina como moduladores de la actividad RAGE y usos de los mismos; y (vi) número de solicitud PCT/US2020/044926 (pendiente, Estados Unidos), Compuestos de indol como moduladores de la actividad de RAGE y usos de los mismos. El Dr. Schmidt es un consultor no remunerado de Peles Therapeutics.

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