Síntesis rápida de N - techo de cristal jiaxing inc.

Nature Communications volumen 13, Número de artículo: 3337 (2022) Citar este artículo

3993 Accesos

3 citas

1 Altmetric

Detalles de métricas

Las potencias de amplio rango de los heterociclos fusionados con N bioactivos inspiran el desarrollo de transformaciones sintéticas que simplifican la preparación de sus complejos y diversos motivos estructurales. Las heteroarilcetonas son andamios moleculares ubicuos, fácilmente disponibles y económicos y, por lo tanto, son sintéticamente atractivos como precursores en la preparación de heterociclos fusionados en N mediante transferencia de acilo intramolecular. Hasta donde sabemos, queda por demostrar la transferencia de acilo de heteroarilcetonas no tensadas. Aquí, mostramos una anulación de transferencia de acilo para convertir cetonas de heteroarilo en heterociclos fusionados con N. Impulsado por la aromatización, el acilo de una heteroarilcetona puede transferirse del carbono al nitrógeno del heterociclo correspondiente. La reacción comienza con la espiroanulación de una heteroarilcetona y un bromuro de alquilo, y el intermedio espirocíclico resultante experimenta una transferencia de acilo intramolecular impulsada por la aromatización. Las condiciones de reacción están optimizadas, exhibiendo la reacción un amplio espectro de sustratos en términos de cetona y bromuro de alquilo. La utilidad de este protocolo se demuestra aún más a través de la aplicación a productos naturales complejos y derivados de fármacos para producir heterociclos fusionados con N fuertemente funcionalizados.

Los compuestos heterocíclicos fusionados con N, como los productos farmacéuticos, agroquímicos, plásticos y tintes (Fig. 1a), se integran en la vida cotidiana1,2,3,4,5,6. El análisis de big data muestra que la síntesis de heterociclos es una de las reacciones más comunes en el campo de la química médica7,8. Entre los tratamientos más vendidos, casi un tercio contiene estructuras heterocíclicas fusionadas9. Debido al alto valor de los heterociclos fusionados con N, sus síntesis generales novedosas, efectivas y flexibles requieren investigación10,11,12.

Los heterociclos fusionados con N son ubicuos dentro de moléculas críticas, incluidos compuestos naturales y sintéticos biológicamente activos y productos químicos finos para su uso en materiales funcionales. b Estrategia de anulación de transferencia para la síntesis de heterociclos fusionados con N. c Diferentes estrategias utilizadas en la transferencia de acilo de cetonas. d Síntesis de heterociclos fusionados en este estudio a través de transferencia de acilo impulsada por aromatización de cetonas heteroarilo con bromuros de alquilo.

La transferencia de acilo es un proceso crítico en varias transformaciones biológicas13. En el campo de la síntesis orgánica, la transferencia de acilo se utiliza con frecuencia en la formación de compuestos carbonílicos14,15,16,17,18. Una transferencia típica de acilo emplea un derivado de ácido carboxílico reactivo (por ejemplo, un cloruro de acilo o un tioéster) como fuente de acilo. Sin embargo, ¿no está claro si las cetonas relativamente inertes pueden servir como agentes de transferencia de acilo?

Las cetonas son grupos funcionales ubicuos que no solo se encuentran ampliamente en moléculas de fármacos y productos naturales, sino que también actúan como materias primas a granel en la síntesis de materiales y productos químicos finos. Son estables, no tóxicos y fáciles de preparar a través de varios métodos, lo que los convierte en precursores sintéticos ideales19. Si se puede realizar la transferencia de acilo intramolecular de heteroarilcetonas, se puede emplear una estrategia de anulación de transferencia en la preparación de heterociclos fusionados con N (Fig. 1b). Sin embargo, debido a la inercia cinética de los enlaces C-C, la transferencia de acilo de cetonas se centra principalmente en cetonas altamente tensas20,21,22,23,24,25,26. Para las cetonas no tensadas27,28,29,30,31,32, la estrategia más común implica el uso de grupos directores para formar un quelato estable (Fig. 1c)33,34,35,36,37,38,39,40. Aunque efectivo, el uso de grupos directores complica la síntesis general y limita el alcance de los productos accesibles. Por lo tanto, se justifica una transferencia de acilo de cetonas no tensadas para su uso en la síntesis de heterociclos fusionados con N.

La aromatización, que permite la deslocalización de la densidad electrónica, estabilizando la molécula41, es una fuerza impulsora termodinámica crítica en el campo de la química orgánica42,43,44,45, por ejemplo, las desacilaciones de cetonas impulsadas por la aromatización son estrategias destacadas de ruptura de enlaces46,47,48. Por lo tanto, concebimos un enfoque para la transferencia de acilo de cetonas heteroarilo no tensadas impulsadas por la aromatización de un intermedio prearomático (Fig. 1d). Esta estrategia puede ser adecuada para su uso en la síntesis de heterociclos fusionados con N y, de manera crítica, ya no se requiere el grupo director. El siguiente desafío en esta estrategia es la formación in situ de sustratos prearomáticos especiales de alta energía. La desaromatización catalizada por metales de transición es una estrategia sencilla para preparar andamios espirocíclicos49,50,51,52. Los intermedios espirocíclicos, que se forman in situ a partir de heteroarilcetonas fácilmente disponibles mediante desaromatizaciones53,54,55,56, deberían servir como precursores prearomáticos para facilitar la reorganización (Fig. 1d). Esto probablemente implica una espirociclación desaromática catalizada por Pd de una cetona heteroarilo con un bromuro de alquilo para generar un intermedio prearomático (A), que luego queda atrapado intramolecularmente por el nitrógeno heterocíclico57,58,59,60,61. El intermedio resultante (B) puede perder posteriormente un hidrógeno, restaurando la aromaticidad para producir el producto heterocíclico condensado.

Aquí, informamos una anulación de transferencia de acilo de cetonas heteroarilo impulsada por la aromatización. Este método es simple desde el punto de vista operativo, escalable y aplicable a modificaciones de última etapa de productos naturales y derivados de fármacos, lo que lo convierte en un método valioso para la síntesis de heterociclos orgánicos fusionados con N.

Para explorar esta estrategia, inicialmente usamos una cetona heteroarilo con una olefina anclada (1), que se preparó en un solo paso usando bencimidazol y cloruro de 2-vinilbenzoilo disponibles comercialmente, como sustrato modelo. Debido a las propiedades únicas del grupo difluorometileno (CF2) y sus aplicaciones críticas en química médica62,63,64, se empleó bromodifluoroacetato de etilo (BrCF2COOEt) como compañero de acoplamiento. Después de una selección sistemática, el producto de transposición deseado (2) se obtiene con un rendimiento del 90 % utilizando PdCl2 en combinación con 1,1-bis(difenilfosfino)pentano (dpppent, L1) como ligando y Na2CO3 como base en dioxano/tetrahidrofurano ( THF) (Tabla 1, entrada 1). La estructura de 2 se determinó sin ambigüedades mediante cristalografía de rayos X. Además, el catalizador de Pd parece ser crítico en esta reacción. El uso de Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 (dba = dibencilidenacetona) como catalizador da como resultado rendimientos mucho más bajos (Tabla 1, entradas 2–3), y otros metales, como NiCl2 y FeCl2, son completamente ineficaces (Tabla 1, entrada 4). Un estudio del efecto del ligando sugiere además que los ligandos de fosfina bidentados son generalmente superiores, aumentando el rendimiento con el aumento del ángulo de mordida de la fosfina empleada, y L1 es el único ligando que genera una conversión completa con el rendimiento óptimo (Tabla 1, entrada 5 ). La adición de una base mejora considerablemente el resultado de la reacción, probablemente al neutralizar el HBr generado in situ (Tabla 1, entrada 6). Una encuesta de diferentes solventes revela que el dioxano y el THF son buenos individualmente, aunque generan rendimientos ligeramente más bajos que los obtenidos usando la mezcla (Tabla 1, entradas 7–9).

Con las condiciones determinadas, se examinó primero el alcance de los bromuros de alquilo (Fig. 2). La cetona 1 se acopla con éxito con varios bromuros de alquilo, con cicloalquilos de 5, 6, 7 o 12 miembros (3–6), lo que genera buenos rendimientos de los productos de acoplamiento deseados. Los bromuros heterocíclicos, con fracciones como tetrahidropirano (7) y THF (8), reaccionan sin problemas, lo que da como resultado buenos rendimientos. Sorprendentemente, el bromuro policíclico derivado del esteroide natural estanolona también puede acoplarse en las condiciones de reacción (9). Los bromuros de alquilo lineales también son adecuados para la reacción (10–12). Luego investigamos sustratos con un grupo CF2. El bromofluoroacetato, la bromodifluorometilcetona, el bromuro de perfluoroalquilo, el fosfonato de bromodifluorometilo y la sulfona de bromodifluorometilo experimentan efectivamente la anulación deseada (13–17).

A menos que se especifique lo contrario, todas las reacciones se llevaron a cabo utilizando cetona 1 (0,1 mmol, 1,0 equiv.) y bromuro de alquilo (0,15 mmol, 1,5 equiv.), PdCl2 (10 mol %), dpppent (12 mol %) y Na2CO3 (1,0 equiv. ) en dioxano/THF (1:2) a 130 °C. Se muestran los rendimientos aislados después de la cromatografía.

Exploramos más a fondo los reordenamientos de varias cetonas heteroarilo con bromodifluoroacetato (Fig. 3). El reordenamiento se llevó a cabo sin problemas usando 2-acilimidazoles y 2-acilbencimidazoles como sustratos (18–41). Tanto los sustratos ricos en electrones como los deficientes son competentes durante el proceso de ciclación. Una variedad de grupos funcionales son compatibles, incluidos los fluoruros de arilo (28 y 40) y los cloruros (20 y 39), trifluorometilo (21 y 38), ésteres (23) y ciano (22), todos tolerados. Cambiar el grupo protector de nitrógeno de metilo a isopropilo (30) y bencilo (31) no afectó significativamente la reactividad.

Se muestran los rendimientos aislados después de la cromatografía. El número CCDC de 43 es 2116753, 52 es 2116752. aLa reacción se realizó en condiciones optimizadas A: cetona 1 (0,1 mmol, 1,0 equiv) y bromodifluoroacetato de etilo (0,15 mmol, 1,5 equiv), PdCl2 (10 % mol), dpppent ( 12% mol y Na2CO3 (1,0 equiv) en dioxano/THF (1:2) a 120 °C durante 24 h. bLa reacción se llevó a cabo en condiciones optimizadas A con una ligera modificación: se usó bis(2-difenilfosfinofenil)éter (DPEPhos) (12% en moles) como ligando durante la reacción. cLa reacción se realizó en condiciones B optimizadas: cetona 1 (0,1 mmol, 1,0 equiv) y bromodifluoroacetato de etilo (0,15 mmol, 1,5 equiv), PdCl2 (10 mol %), dppf (12 mol %) y K2CO3 (1,0 equiv) en dioxano /THF (1:1) a 130 °C durante 24 h. dppf = 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno.

En comparación con el sustrato con 4,5-difenilimidazol (32), las reacciones de 4-fenilimidazol (33) e imidazol (34) producen conversiones más bajas, lo que indica que la aromatización es esencial para promover la reacción. Las cetonas derivadas de fármacos comercializadas, como el ketoconazol (41), también reaccionan suavemente a pesar de la presencia de varios otros grupos funcionales. Significativamente, numerosos sustratos se sintetizan mediante la acilación directa de imidazoles o benzimidazoles disponibles en el mercado, y las cetonas resultantes se reorganizan directamente, lo que destaca aún más la eficiencia de este proceso. Además, examinamos otros tipos de heterociclos, que deberían producir diferentes núcleos heterocíclicos a través de la reorganización. También se pueden incorporar heterociclos como tiazol (42), benzotiazoles (43–51), benzoxazol (52) y oxazol (53), lo que produce esqueletos de anillos fusionados farmacéuticamente interesantes65,66.

Se realizó un estudio para investigar la vía de reacción. Para determinar si existe un radical alquilo durante este proceso catalizado por Pd, se realizó un estudio de inhibición de radicales. Cuando se agrega 2,2,6,6-tetrametilpiperidinooxi (TEMPO) a la mezcla de reacción, atrapa radicales alquilo, lo que indica que la reacción involucra especies de radicales (Fig. 4a). Un estudio de resonancia paramagnética electrónica (EPR) de la reacción del bromociclopentano con el agente de captura de espín fenil-N-terc-butilnitrona revela la presencia de aductos de espín de los radicales alquilo atrapados 56 y 57 (Fig. 4b), como lo indica el Espectro EPR (ver información de apoyo). Se realizaron estudios de marcaje con deuterio utilizando la heteroarilcetona D-1 (79 % de contenido de deuterio) como sustrato en condiciones optimizadas, y se detectó un nivel significativo del producto deuterado D-2 (76 % de contenido de deuterio), lo que sugiere que no hubo hidrometalación reversible en este proceso (Fig. 4c)67,68. Finalmente, sintetizamos un complejo de arilo Pd (58-[Pd]), con 12 producidos en lugar de 59 en presencia de 58-[Pd], bromuro de bencilo y 1 (Fig. 4d). Por lo tanto, el grupo alquilo del producto heterocíclico condensado no se deriva de la inserción migratoria del complejo de Pd(II). La ruta de reacción propuesta se muestra así en la Fig. 4e. La reacción puede iniciarse mediante una transferencia de un solo electrón entre Pd(0) y el bromuro de alquilo, produciendo especies híbridas de radical alquilo Pd(I) INT I. Posteriormente, se produce la adición de radicales al alqueno, lo que conduce al radical bencílico híbrido INT II , que luego se somete a una desaromatización-espirociclización para formar el espiro-N-radical INT III. La transferencia de acilo intramolecular impulsada por la aromatización puede ocurrir entonces para formar el radical alquilo INT IV. La subsiguiente eliminación de β-H en este último produce el producto con la regeneración concomitante del catalizador de Pd. Este mecanismo propuesto también está respaldado por la espectroscopia de fotoelectrones de rayos X, que reveló la presencia de tres estados de oxidación de Pd distintos (Pd(0), Pd(I) y Pd(II)) durante el proceso, lo que sugiere que Pd(I) las especies pueden estar involucradas.

un estudio de captura de radicales usando TEMPO que muestra que las especies de radicales alquilo están involucradas en la reacción. b Los estudios EPR también sugieren que esta reacción puede involucrar radicales alquilo. c Estudios de marcaje con deuterio. d Reacción de 1 con bromuro de bencilo en presencia de [Ph(PPh3)2PdBr] (58-[Pd]). e Una vía de reacción propuesta.

Se realizaron más estudios para demostrar la viabilidad de esta estrategia de anulación de transferencia de acilo. El protocolo se aplicó en las últimas modificaciones de productos naturales y derivados de fármacos (Fig. 5a). Varias moléculas complejas con diversas características estructurales, como esteroides (62 y 69), N-heteroarenos (oxazol 63 e indol 68), alcaloides (66) y carbohidratos (72), se convierten fácilmente en los productos correspondientes con rendimientos útiles. Esta estrategia proporciona un método directo y versátil para generar valiosos restos heterocíclicos fusionados con N dentro de moléculas complejas. Dada la ubicuidad de los heterociclos fusionados con N en productos farmacéuticos, este enfoque puede usarse en el campo de la química médica.

a Uso de la estrategia de anulación de transferencia en las modificaciones de última etapa de marcos complejos basados en productos naturales y moléculas de fármacos. b Síntesis a escala de gramo y varias transformaciones útiles de 2. El número CCDC de 74 es 2131840.

Para mostrar la escalabilidad de este proceso, se llevó a cabo una reacción a escala de gramos. De manera gratificante, se pudo obtener un rendimiento aislado satisfactorio del 67 % (80 % de rendimiento basado en el 1 recuperado) del producto 2 sin modificar las condiciones optimizadas (Fig. 5b). El andamio heterocíclico fusionado con N puede sufrir fácilmente varias transformaciones para acceder a una variedad de andamios sintéticamente útiles. Por ejemplo, la bromación de 2 procedió a proporcionar 74, se observó una excelente selectividad para la posición 9, lo que permite el seguimiento de las manipulaciones de heterociclos fusionados a través de acoplamientos cruzados. En el tratamiento con mCPBA, se observó la deconstrucción del heterociclo fusionado con N, que proporcionó 75 con un rendimiento del 53%. El producto de diazidación 76 se obtuvo con un rendimiento del 48% mediante diazidación vecinal de olefina. Además, el resto éster se redujo suavemente con NaBH4, proporcionando el alcohol 77 correspondiente con un rendimiento del 68%.

En conclusión, se desarrolló una transferencia intramolecular de acilo de heteroarilcetonas sintéticamente útil y mecanísticamente intrigante, que era adecuada para su uso en la síntesis de anillos fusionados. La formación de un intermedio espirocíclico prearomático de alta energía fue fundamental para el éxito de la transformación, siendo la aromatización la fuerza impulsora que facilitó la escisión del enlace C-C. Dada la fácil disponibilidad del resto de cetona, esta estrategia podría usarse para simplificar las síntesis de sistemas heterocíclicos fusionados con N complejos, que son estructuras privilegiadas dentro de numerosos compuestos biológicamente activos. Además, el protocolo permitió las modificaciones en la última etapa de productos naturales complejos y derivados de fármacos y, por lo tanto, puede facilitar el descubrimiento de fármacos heterocíclicos.

En una caja de guantes llena de nitrógeno, se cargó sucesivamente un tubo sellado de 10 ml secado al horno equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón con heteroarilcetona 1 (0,1 mmol), bromuro de alquilo (0,15 mmol, 1,5 equiv), PdCl2 (0,01 mmol , 10 mol %), dpppent (0,012 mmol, 12 mol %), Na2CO3 (0,1 mmol, 1,0 equiv) y dioxano/THF (1,0 ml, 1:2). Luego, el tubo se selló con una tapa de rosca de teflón, se sacó de la guantera y se colocó en una placa caliente precalentada a 130 ° C durante 24 a 36 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de una fina capa de gel de sílice. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.

En una guantera llena de nitrógeno, se cargó sucesivamente un tubo sellado de 10 ml secado al horno equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón con heteroarilcetona 1 (0,1 mmol), éster de difluorobromoetilo (0,15 mmol, 1,5 equiv), PdCl2 (0,01 mmol , 10 mol %), dppf (0,012 mmol, 12 mol %), K2CO3 (0,1 mmol, 1,0 equiv) y dioxano/THF (1,0 ml, 1:1). Luego, el tubo se selló con una tapa roscada de teflón, se sacó de la guantera y se colocó en una placa caliente precalentada a 120 °C durante 24 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró a través de una fina capa de gel de sílice. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.

Los datos relacionados con los estudios de optimización, estudios mecanísticos, métodos generales y los datos de caracterización de materiales y productos están disponibles en la Información complementaria. Los parámetros cristalográficos para los compuestos 2, 43, 52 y 74 están disponibles de forma gratuita en el Centro de datos cristalográficos de Cambridge bajo CCDC 2116750 (2), 2116753 (43), 2116752 (52) y 2131840 (74). Estos datos se pueden obtener de forma gratuita en The Cambridge Crystallographic Data Center a través de www.ccdc.cam.ac.uk/getstructures.

Taylor, RD, MacCoss, M. & Lawson, AD Anillos en las drogas. J.Med. química 57, 5845–5859 (2014).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Ning, J. et al. Una sonda fluorescente de dos fotones altamente sensible y selectiva para la detección en tiempo real del citocromo P450 1A1 en sistemas vivos. Mate. química Frente. 2, 2013-2020 (2018).

Artículo CAS Google Académico

Kumar, S., Bawal, S. & Gupta, H. Actividades biológicas de derivados de quinolina. Mini. Rev.Med. química 9, 1648–1654 (2009).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Bollini, M. et al. Nuevos derivados potentes de imidazoisoquinolinona como agentes anti-tripanosoma cruzi: Evaluación biológica y relaciones estructura-actividad. Bioorg. Medicina. química 17, 1437-1444 (2009).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Cui, J. et al. Una sonda fluorescente altamente sensible y selectiva para N2H4 en aire y células vivas. Química de Nueva Jersey. 41, 11891–11897 (2017).

Artículo CAS Google Académico

Hao, Y. et al. Descubrimiento de las triptantrinas como nuevos agentes antivirales y anti-hongos fitopatógenos. J. Agric. Química alimentaria 68, 5586–5595 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Schneider, N., Lowe, DM, Sayle, RA, Tarselli, MA y Landrum, GA Big data de patentes farmacéuticas: un análisis computacional del pan y la mantequilla de los químicos médicos. J.Med. química 59, 4385–4402 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Brown, DG & Boström, J. Análisis de metodologías sintéticas pasadas y presentes en química médica: ¿dónde han ido todas las nuevas reacciones? J.Med. química 59, 4443–4458 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Académico

McGrath, NA, Brichacek, M. & Njardarson, JT Un viaje gráfico de arquitecturas orgánicas innovadoras que han mejorado nuestras vidas. química Educ. 87, 1348–1349 (2010).

Artículo CAS Google Académico

Royer J. Síntesis asimétrica de heterociclos de nitrógeno (Wiley-VCH, 2009).

Eicher, T., Hauptmann, S. & Speicher, A. La química de los heterociclos: estructuras, reacciones, síntesis y aplicaciones (Wiley-VCH, 2012).

Wu, X.-F. Síntesis de heterociclos catalizada por metales de transición a través de la activación C–H (Wiley-VCH, 2015).

Roth, SY, Denu, JM & Allis, CD Histona acetiltransferasas. año Rev. Bioquímica. 70, 81–120 (2001).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Burke, HM, McSweeney, L. & Scanlan, EM Exploración de reacciones de transferencia de acilo S-to-N quimioselectivas en síntesis y biología química. Nat. común 8, 15655 (2017).

Artículo ADS PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Ramakers, BEI, van Hesta, JCM & Löwik, DWPM Herramientas moleculares para la construcción de materiales basados en péptidos. química Soc. Rev. 43, 2743–2756 (2014).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Penteado, F. et al. α-Cetoácidos: agentes acilantes en síntesis orgánica. química Rev. 19, 7113–7278 (2019).

Artículo CAS Google Académico

Li, G. & Szostak, M. Activación de amidas sin metales de transición por escisión del enlace N-C. química rec. 20, 649–659 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Shi, S., Nolan, SP y Szostak, M. Precatalizadores bien definidos de paladio (II)-NHC para reacciones de acoplamiento cruzado de amidas y ésteres mediante escisión N-C/O-C selectiva. Cuenta química Res. 51, 2589–2599 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Académico

March, Química orgánica avanzada de J. March: Reacciones, mecanismos y estructura (8.ª ed.), págs. 579–586, págs. 891–899 (John Wiley & Sons, 2020).

Chen, P.-h, Billett, BA, Tsukamoto, T. & Dong, G. Transformaciones de "cortar y coser" a través de la activación de enlaces carbono-carbono catalizada por metales de transición. Catálogo ACS. 7, 1340–1360 (2017).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Murakami, M. & Ishida, N. Escisión de enlaces σ carbono-carbono de anillos de cuatro miembros. química Rev. 121, 264–299 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Fumagalli, G., Stanton, S. & Bower, JF Metodologías recientes que explotan la escisión de un solo enlace C-C de sistemas de anillos tensos por complejos de metales de transición. química Rev. 117, 9404–9432 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Seiser, T., Saget, T., Tran, DN y Cramer, N. Ciclobutanos en catálisis. Angew. química En t. ed. 50, 7740–7752 (2011).

Artículo CAS Google Académico

Murakami, M., Amii, H. & Ito, Y. Activación selectiva de enlaces carbono-carbono junto a un carbonilo. Naturaleza 370, 540–541 (1994).

Artículo ADS CAS Google Académico

Murakami, M. & Chatani, N. Escisión de enlaces simples carbono-carbono por metales de transición (Wiley-VCH, 2015).

Bender, M., Turnbull, BWH, Ambler, BR & Krische, MJ Inserción catalizada por rutenio de átomos de carbono de diol adyacentes en enlaces C-C: entrada a policétidos tipo II. Ciencia 357, 779–781 (2017).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Souillart, L. & Cramer, N. Activaciones catalíticas de enlaces C-C a través de la adición oxidativa a metales de transición. química Rev. 115, 9410–9464 (2015).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Deng, L. & Dong, G. Activación de enlaces carbono-carbono de cetonas. Tendencias químicas. 2, 183–198 (2020).

Artículo CAS Google Académico

Xia, Y. & Dong, G. Los grupos directores temporales o removibles permiten la activación de enlaces C-C sin tensión. Nat. Rev. Chem. 4, 600–614 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen, F., Wang, T. y Jiao, N. Avances recientes en la funcionalización catalizada por metales de transición de enlaces carbono-carbono sin tensión. química Rev. 114, 8613–8661 (2014).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Lu, H., Yu, T.-Y., Xu, P.-F. & Wei, H. Descarbonilación selectiva a través de la escisión de enlaces carbono-carbono catalizada por metales de transición. química Rev. 121, 365–411 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Song, F., Gao, T., Wang, B.-Q. & Shi, Z.-J. Activaciones catalíticas de enlaces C-C no deformados que involucran intermediarios organometálicos. química Soc. Rev. 47, 7078–7115 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Dreis, AM & Douglas, CJ Activación catalítica del enlace σ carbono-carbono: una reacción de carboacilación intramolecular con acilquinolinas. Mermelada. química Soc. 131, 412–413 (2009).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Jun, C.-H. & Lee, H. Activación catalítica de enlaces carbono-carbono de cetonas no tensadas por un complejo soluble de metales de transición. Mermelada. química Soc. 121, 880–881 (1999).

Artículo CAS Google Académico

Xia, Y. et al. Activación catalítica de enlaces carbono-carbono en ciclopentanonas. Naturaleza 539, 546–550 (2016).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rong, ZQ et al. Transferencia intramolecular de acetilo a olefinas mediante activación catalítica de enlaces C-C de cetonas no tensadas. Angew. química En t. ed. 57, 475–479 (2018).

Artículo CAS Google Académico

Xia, Y. et al. Expansión del anillo de dos carbonos de 1-indanonas mediante la inserción de etileno en enlaces carbono-carbono. Mermelada. química Soc. 141, 13038–13042 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Shao, P., Yu, T., Lu, H., Xu, P.-F. & Wei, H. Acceso regiodivergente a indanonas 2 o 3 sustituidas: carboacilación controlada por catalizador a través de la activación del enlace C-C. CCS Chem. 2, 1862–1871 (2020).

Google Académico

Zhang, R., Xia, Y. & Dong, G. Intermolecular [5+2] anulación entre 1-indanonas y alquinos internos por activación C-C catalizada por rodio. Angew. química En t. ed. 60, 20476–20482 (2021).

Artículo CAS Google Académico

Huang, J., Zhang, R., Wu, X., Dong, G. y Xia, Y. Homologación intramolecular de un carbono de cetonas no tensadas a través de la inserción de alquenos 1,1 habilitada por activación C-C. org. Letón. 24, 2436–2440 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Schleyer, PVR & Pühlhofer, F. Recomendaciones para la evaluación de energías aromáticas de estabilización. org. Letón. 4, 2873–2876 (2002).

Artículo CAS PubMed Google Académico

King, RB & Efraty, A. Pentametilciclopentadienilo derivados de metales de transición. II. Síntesis de carbonilos metálicos de pentametilciclopentadienilo a partir de 5-acetil-1,2,3,4,5-pentametilciclopentadieno. Mermelada. química Soc. 94, 3773–3779 (1972).

Artículo CAS Google Académico

Crabtree, RH, Dion, RP, Gibboni, DJ, Mcgrath, DV y Holt, EM Escisión de enlaces carbono-carbono en hidrocarburos por complejos de iridio. Mermelada. química Soc. 108, 7222–7227 (1986).

Artículo CAS Google Académico

Youn, SW, Kim, BS & Jagdale, AR Formación y escisión de enlaces C-C secuenciales catalizados por Pd: evidencia de una generación inesperada de especies de arilpaladio (II). Mermelada. química Soc. 134, 11308–11311 (2012).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Smits, G., Audic, B., Wodrich, MD, Corminboeuf, C. & Cramer, N. Una estrategia de eliminación de carbono β para un acceso conveniente in situ a los complejos de ciclopentadienilo metálico. química ciencia 8, 7174–7179 (2017).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xu, Y. et al. Transformaciones desacilativas de cetonas a través de la activación del enlace C-C promovida por la aromatización. Naturaleza 567, 373–378 (2019).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhou, X., Xu, Y. & Dong, G. Anulación alquilativa C-H asistida por desacilación a través de la escisión C-C de cetonas no tensadas. Nat. Catal. 4, 703–710 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Zhou, X., Xu, Y. & Dong, G. Olefinación mediante deshidroacilación mediada por Cu de cetonas no tensadas. Mermelada. química Soc. 143, 20042–20048 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Roche, SP & Porco, JA Jr. Estrategias de desaromatización en la síntesis de productos naturales complejos. Angew. química En t. ed. 50, 4068–4093 (2011).

Artículo CAS Google Académico

Zhuo, C.-X., Zhang, W. y You, S.-L. Reacciones catalíticas de desaromatización asimétrica. Angew. química En t. ed. 51, 12662–12686 (2012).

Artículo CAS Google Académico

Wu, W.-T., Zhang, L. y You, S.-L. Reacciones de desaromatización asimétrica catalítica (CADA) de derivados de fenol y anilina. química Soc. Rev. 45, 1570–1580 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Zheng, C. & You, S.-L. La reacción de desaromatización asimétrica catalítica (CADA) permitió la síntesis total de productos naturales a base de indol. Nat. Pinchar. Rep. 36, 1589–1605 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Flynn, AR, McDaniel, KA, Hughes, ME, Vogt, DB y Jui, NT Hidroarilación de arenos a través del cruce radical-polar reductivo. Mermelada. química Soc. 142, 9163–9168 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Adams, K. et al. Una cascada de espirociclización formadora de enlaces C-C catalizada por hierro que proporciona acceso sostenible a nuevos marcos heterocíclicos 3D. Nat. química 9, 396–401 (2016).

Artículo PubMed CAS Google Académico

Wang, Y., Zheng, C. y You, S.-L. Desaromatización alílica asimétrica catalizada por iridio mediante una estrategia de desimetrización. Angew. química En t. ed. 56, 15093–15097 (2017).

Artículo CAS Google Académico

Zheng, C., Xia, Z.-L. & Tú, S.-L. Comprensión mecanicista unificada de las reacciones pictet-spengler. Química 4, 1952–1966 (2018).

Artículo CAS Google Académico

Roque, JB, Kuroda, Y., Gottemann, LT y Sarpong, R. Fluoración deconstructiva de aminas cíclicas por escisión carbono-carbono. Ciencia 361, 171–174.

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ota, E., Wang, H., Frye, NL & Knowles, RR Una estrategia redox para isomerizaciones fuera de equilibrio impulsadas por la luz y aplicación a reacciones catalíticas de escisión de enlaces C-C. Mermelada. química Soc. 141, 1457–1462 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Smaligo, AJ et al. Fragmentación del enlace hidrodealquenilativo C(sp3)–C(sp2). Ciencia 364, 681–685 (2019).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen, Y., Du, J. & Zuo, Z. Escisión selectiva de enlaces CC de cetonas a través de catálisis de cerio mediada por luz visible. Química 6, 266–279 (2020).

Artículo CAS Google Académico

Du, J. et al. Expansión del anillo oxidativo aeróbico fotocatalítico de cetonas cíclicas a macrolactonas mediante catálisis de cerio y cianoantraceno. Angew. química En t. ed. 60, 5370–5376 (2021).

Artículo CAS Google Académico

Muller, CK, Faeh, C. & Diederich, F. El flúor en productos farmacéuticos: mirando más allá de la intuición. Ciencia 317, 1881–1886 (2007).

Artículo ADS PubMed CAS Google Scholar

Purser, S., Moore, PR, Swallow, S. & Gouverneur, V. El flúor en la química médica. química Soc. Rev. 37, 320–330 (2008).

Artículo CAS PubMed Google Académico

O'Hagan, D. Comprensión de la química de los organofluorados. Una introducción al bono C-F. química Soc. Rev. 37, 308–319 (2008).

Artículo PubMed Google Académico

Michel, S., Tillequin, F. & Koch, M. Strellidimine: el primer alcaloide natural de bis-elipticina. J. Chem. Soc. química común 229–230 https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/1987/c3/c39870000229#!divAbstract (1987).

Teich, L. et al. Síntesis y evaluación biológica de nuevos derivados de la emodina. Bioorg. Medicina. química 12, 5961–5971 (2004).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Liu, W. et al. Síntesis de espirociclos mediante acoplamiento intramolecular de tioésteres y olefinas catalizado por Ni. química EUR. J. 127, 7651–7656 (2021).

Artículo CAS Google Académico

Lv, L., Yu, L., Qiu, Z. y Li, C.-J. Cambiar en selectividad la hidroalquilación formal de 1,3-dienos y eninos con hidrazonas simples. Angew. química En t. ed. 59, 6466–6472 (2020).

Descargar referencias

Agradecemos el apoyo financiero de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (21971205), el Programa de Investigación e Invención Clave en la Provincia de Shaanxi de China (2021SF-299), el Programa de Investigación Básica de Ciencias Naturales de Shaanxi (2020JQ-574), la Investigación Científica Programa del Departamento de Educación de Shaanxi (No. 20JK0937) y la Universidad del Noroeste.

Estos autores contribuyeron igualmente: Dan Ye, Hong Lu.

Laboratorio clave de moléculas funcionales sintéticas y naturales del Ministerio de Educación, Facultad de Química y Ciencia de los Materiales, Universidad del Noroeste, 710069, Xi'an, China

Dan Ye, Hong Lu, Yi He, Jinghao Wu y Hao Wei

Facultad de Ciencia y Tecnología de los Alimentos, Universidad del Noroeste, 710069, Xi'an, China

Zhaojing Zheng

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

HW concibió y diseñó el proyecto y compuso el artículo. DY, HL, YH y JW realizaron los experimentos y analizaron los datos. HL y ZZ discutieron los resultados experimentales y comentaron el documento. HW realizó orientación general, dirección de proyectos y revisiones de documentos.

Correspondencia a Hao Wei.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Ye, D., Lu, H., He, Y. et al. Síntesis rápida de heterociclos fusionados con N a través de transferencia de acilo en cetonas heteroarilo. Nat Comun 13, 3337 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31063-3

Descargar cita

Recibido: 16 febrero 2022

Aceptado: 30 de mayo de 2022

Publicado: 09 junio 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31063-3

Cualquier persona con la que compartas el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, un enlace para compartir no está disponible actualmente para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenido Springer Nature SharedIt

Al enviar un comentario, acepta cumplir con nuestros Términos y Pautas de la comunidad. Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros términos o pautas, márquelo como inapropiado.