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Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 4999 (2023) Citar este artículo

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En esta investigación, se utilizó la irradiación con microondas a presión para aclarar la actividad de la 1-(2-hidroxifenil)-3-(4-metilfenil)prop-2-en-1-ona (3) frente a varios derivados de metileno activos utilizados en el microondas a presión. la irradiación como fuente de energía verde. Chalcone 3 se dejó reaccionar con cianoacetato de etilo, acetilacetona y ácido tioglicólico; respectivamente, a 70 °C con presión en condiciones de reacción de microondas para proporcionar los correspondientes derivados de 2-hidroxifenilcianopiridona, 2-hidroxifenilacetilciclohexanona y tieno[2,3-c]cromen-4-ona, respectivamente. Además, la reacción de la chalcona 3 con peróxido de hidrógeno con agitación proporciona el correspondiente derivado de cromen-4-ona. Todos los compuestos sintetizados se confirmaron mediante herramientas espectrales como FT-IR, 1HNMR, 13CNMR y espectro de masas. Además, los heterociclos sintetizados exhibieron una excelente actividad antioxidante y comparable con la vitamina C, donde la presencia del grupo OH aumenta la inhibición de radicales secuestrantes. Además, la actividad biológica del compuesto 12 se demostró a través de la estimulación de acoplamiento molecular utilizando dos proteínas, PDBID: 1DH2 y PDBID: 3RP8, lo que mostró que el compuesto 12 posee una mayor energía de enlace y una longitud de enlace más corta en comparación con el ácido ascórbico. Además, los compuestos se optimizaron mediante el conjunto de bases DFT/B3LYP/6-31G (d,p) y la identificación de sus descriptores físicos, mientras que el compuesto 12 se confirmó mediante una estructura única de rayos X con análisis de campo de Hirsh del compuesto para conocer la interacción del enlace electrostático de hidrógeno, y se correlacionó con la estructura optimizada al comparar su longitud de enlace, ángulo de enlace, FT-IR y RMN, lo que proporcionó una excelente correlación.

Las chalconas son compuestos importantes que se encuentran en la naturaleza o como análogos sintéticos que son intermediarios esenciales para la síntesis de diferentes flavonoides e isoflavonoides y también se utilizan en diferentes evaluaciones biológicas y química médica1,2,3,4,5. Esta actividad se debe a la química flexibilidad y torsión de los anillos como se muestra en la Fig. 1 (I), lo que le dio la capacidad de sintetizar diferentes anillos heterocíclicos biológicos como pirazol, cianopiridina, flavanonas y di-aril ciclohexanonas6,7,8 como el Epirizole (II ), que es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo9, mientras que el fármaco Letrazol (III), que se utiliza como inhibidor de la aromatasa después de la cirugía de cáncer de mama10,11, también el fármaco antioxidante flavonoide Catequina (IV) procedente de plantas12, como se muestra en la Fig. 1. Varios se informaron métodos para sintetizar derivados de 1,2-dihidrotieno[2,3-c]cromen-4-ona, como se muestra en la Fig. 213,14,15.

La estructura de las chalconas y diferentes fármacos contiene diferentes anillos heterocíclicos.

Estrategias y rutas sintéticas utilizadas para la síntesis de 1,2-dihidrotieno[2,3-c]cromen-4-ona.

Además, el uso de herramientas verdes en las reacciones químicas atrae el interés de la mayoría de los científicos; a partir de estas herramientas, el uso del calentamiento por microondas surgió como el más confiable de los compuestos activados, lo que mejoró su tiempo de reacción, mejoró la conversión y aumentó la selectividad6,9,16, 17,18. Además, químicamente, los captadores de radicales desempeñan un papel importante en la biología, la química y la ciencia de los materiales; por ejemplo, se utilizan en el almacenamiento de alimentos, productos farmacéuticos, cosméticos, productos derivados del petróleo, aceites y caucho, así como en dispositivos electrónicos19,20 y el desarrollo de nuevos captadores de radicales con aplicaciones en la industria y la industria farmacéutica se ha vuelto cada vez más importante21,22,23,24,25. Además, la estimulación del atraque mejoró y confirmó los estudios biológicos de estas reacciones químicas26,27,28.

En este estudio, sintetizamos varios heterociclos a partir de la reacción de 1-(2-hidroxifenil)-3-(p-tolil)prop-2-en-1-ona (3) con diferentes compuestos de metileno utilizando irradiación de microondas para dar la cianopiridina. , ciclohexanona y derivados de cromen-4-ona, que confirmaron e investigaron su actividad antioxidante. Estos compuestos mostraron un excelente comportamiento oxidativo debido a la presencia del grupo OH, que aumenta la inhibición de radicales secuestradores y estos resultados se confirmaron mediante acoplamiento molecular con la mayor energía de unión. Además, todos los compuestos sintetizados se optimizaron a través del conjunto de bases DFT/B3LYP/6-31G(d,p) y mostraron la estabilidad de los mismos debido a la brecha de energía de banda alta, también el compuesto 12 se confirmó a través de un solo rayos X y mostró compatibilidad con los resultados teóricos a través de longitud de enlace, correlación de ángulos y análisis FT-IR y NMR.

La reactividad de las chalconas hacia los nucleófilos se debe a la conjugación entre el grupo carbonilo y el doble enlace. En consecuencia, los nucleófilos pueden atacar tanto a los enlaces dobles como a los carbonilos y dar lugar a una interesante gama amplia de compuestos ciclados29. El derivado de 2'-hidroxichalcona 3 se sintetizó utilizando el método descrito previamente30. Las reacciones asistidas por microondas de la chalcona 3 con diferentes metilenos activos, como el cianoacetato de etilo 4, la acetilacetona 7 y el ácido tioglicólico 9, se describen en la Fig. 3, además de su reacción con peróxido de hidrógeno 11. Primero, la reacción de la chalcona 3 con cianoacetato de etilo 4 en presencia de acetato de amonio dan la cianopiridina 5 correspondiente. El FT-IR del compuesto resultante 5 mostró diferentes bandas a 3174, 2217 y 1637 cm−1 debido a NH, C≡N y C= grupos O; respectivamente. Además, el espectro de RMN de 1H mostró picos singulete anchos en δ 10,52 y 12,38 ppm debido a NH (lactama) y OH (fenol); respectivamente. Esto indica la presencia del compuesto 5 solo en forma de lactama, como se muestra en la Fig. 3. En la Fig. 4 se ilustra un mecanismo plausible para esta reacción.

Síntesis de diferentes compuestos heterocíclicos.

Mecanismo plausible de formación del compuesto 5.

A continuación, la reacción de adición de Michael de la chalcona 3 con acetilacetona 7 en presencia de NaOH como base seguida de la condensación interna de Claisen dio la correspondiente ciclohexanona 8. Se formaron dos centros de quiralidad en C-5 y C-6 en el compuesto resultante 8 de este ciclo. -condensación. Desafortunadamente, la reacción no fue estereoselectiva ya que se esperaba que ambas configuraciones de centros de carbono quirales dieran como resultado una mezcla de diastereoisómeros. No se intentó separar las estructuras diastereoisómeras y se caracterizaron como una mezcla. Los espectros IR del compuesto 8 mostraron bandas en 3107, 1721 y 1625 debidas a los grupos aromáticos CH y CO, C=C; respectivamente. Además, la RMN de 1H para el compuesto 8 mostró el pico característico del protón vinílico del anillo de ciclohexanona a 6,39 ppm. Los dos protones H-4 son protones no equivalentes, aparecieron a 2,84 ppm como picos de multiplete, mientras que el H-5 apareció a 3,62 ppm como multiplete. El protón H-6 apareció como un doblete a 4,24 ppm. Los protones aromáticos aparecieron entre 6,74 y 7,30 ppm. El pico de singlete intercambiable D2O de OH apareció a 9,92 ppm. Además, la RMN de 13C apoyó la estructura del compuesto 8 donde aparecieron dos señales a 196,32 y 205,97 ppm debido a los dos grupos carbonilo y una señal a 135,06 ppm debido al carbono vinílico C-2. El espectro de masas mostró un pico en m/z 320 atribuible al ion molecular como se muestra en la Fig. 3. Luego, la dihidrotienocumarina 10 se obtuvo mediante la reacción de adición de Michael del ácido tioglicólico 9 en metanol y piperidina. Los espectros IR del compuesto 10 mostraron bandas en 3028, 1711 y 1601 cm−1 debido a los grupos aromáticos C–H, C=O y C=C, respectivamente. Además, la 1H NMR confirmó el esqueleto de la estructura, donde los sistemas ABX se deben a los tres protones del anillo de dihidrotienilo. Las señales aparecieron en δ 3.72 y 4.01 ppm con J = 18 Hz para HA y HB, resonaron como un par de dobletes de dobletes, respectivamente. El HX en el anillo de dihidrotienilo apareció como un triplete a δ 5,36 ppm con J = 6,4 Hz. Todos los demás protones aromáticos se observaron con sus cambios químicos esperados. El espectro de masas mostró un pico en m/z 293 atribuible al ion molecular como se muestra en la Fig. 3. En la Fig. 5 se ilustra un mecanismo plausible para esta reacción. El ácido tioglicólico 9 inició la reacción de adición de Michael al atacar el compuesto de chalcona 3 para producir un aducto que forma el aducto de éster y luego se somete a la reacción de condensación de Knoevenagel para producir 3-(2-hidroxifenil)-5-(p-tolil)-4,5-dihidrotiofeno-2-carboxilato de metilo. Al final, este compuesto se convierte en el compuesto de cumarina 10 a través de la esterificación intramolecular.

Un posible mecanismo para la formación del compuesto 10.

Finalmente, la reacción de la chalcona 3 con hidróxido de sodio/peróxido de hidrógeno mediada en acetona y metanol como solvente formó el flavonol 12 sustituido en C-4′, como se muestra en la Fig. 2. Esta reacción se conoce como Algar-Flynn-Oyamada. reacción, en la que las chalconas sufren una ciclación oxidativa para formar flavonoles31. Los espectros IR del compuesto 12 mostraron bandas a 3284, 3107 y 1607 cm−1 debido a los grupos OH, aromáticos C–H y C=O; respectivamente. La región entre 7,3 y 8,2 ppm en el espectro de RMN 1H (DMSO-d6) indica la presencia de 8 protones aromáticos. Los espectros de RMN de 13C del flavonol 12 muestran la señal de C-4 a 173,02 ppm y la señal de C-3 a 145,37 ppm. El compuesto 12 se confirmó además mediante rayos X de cristal único, como se muestra en la Fig. 6.

Estructura cristalina de rayos X de 12.

Los compuestos 5, 8, 10 y 12 se investigaron por sus capacidades de captación de radicales en metanol mediante el ensayo DPPH, en el que los radicales DPPH cambian de púrpura a amarillo cuando se extinguen con un antioxidante. Los radicales DPPH generalmente se monitorean a 517 nm (Fig. 7a), a la cual la absorción disminuye con los antioxidantes, y la Fig. 7b muestra el porcentaje de inhibición en función de la concentración de antioxidantes. La Tabla 1 indica que todos los compuestos, excepto el compuesto 5, poseen propiedades antioxidantes. Entre todos los compuestos sintetizados, el compuesto 12 mostró las mejores propiedades antioxidantes, mostrando una IC50 de aproximadamente 202,20 µM y siendo comparable a la vitamina C (IC50 a 141,9 µM). Los valores de IC50 de los restantes compuestos se reducen para acercarse al valor de la vitamina C en el orden de 8 > 10. El orden de la propiedad depende de la estabilidad radical formada en los derivados32.

(a) Espectros de absorción típicos de 100 µM del radical DPPH solo y en presencia de una concentración de 200 µM de los compuestos 5–12 y vitamina C. (b) Diagrama del porcentaje de extinción del radical DPPH frente a la concentración del antioxidantes 5–12 y vitamina C.

La estrategia de relación estructura-actividad (SAR) busca establecer correlaciones entre la actividad biológica de las sustancias investigadas y su estructura química. Cuando el electrón impar en el ensayo DPPH se vincula con un hidrógeno o un antioxidante donador de electrones, como se ilustra en la Fig. 8, la banda de alta absorción del electrón impar a 519 nm desaparece. En general, los compuestos fenólicos exhiben una buena actividad antioxidante porque el DPPH produce radicales fenóxido estables al extraer átomos de hidrógeno. Sin embargo, la actividad eliminadora de radicales libres del compuesto 5 muestra una actividad antioxidante insignificante. Al comparar los compuestos 10 y 12 que comparten la estructura del núcleo de cromeno, se encontró que el compuesto 12 tiene más propiedades antioxidantes que el compuesto 10. Por otro lado, al comparar los compuestos 5 y 8 que contienen núcleos de piridinona y ciclohexenona, respectivamente, encontramos que el compuesto 8 tiene actividad antioxidante mientras que el compuesto 5 no mostró actividad. La actividad más baja del compuesto 5 se puede atribuir a la influencia del grupo ciano atractor de electrones, mientras que el poder del compuesto 12 como eliminador de radicales DPPH se puede atribuir a sus fuertes propiedades donadoras de hidrógeno33.

Mecanismo de reacción de 2,2-difenil-1-picrilhidrazilo (DPPH) con antioxidante, donde R: H es un eliminador de radicales; R. es un carroñero radical.

Se agregaron longitudes de enlace en unidades al análisis molecular de acoplamiento complejo utilizando el software Moe 29. La Figura 9 y la Tabla 2 muestran la implementación de las energías de minimización para mantener la optimización geométrica y las investigaciones sistemáticas con un gradiente RMS de 0.01 de peroxirredoxina 5 humana (PDB ID : 1HD2)30 y la estructura cristalina de Klebsiella pneumoniae R204Q HpxO complejada con FAD (PDBID: 3RP8)31. A partir de la Fig. 9A, puede verse que los compuestos 5, 8, 10, 12 y el ácido ascórbico tenían diferentes afinidades de unión con PDBID:1HD2. El compuesto 12 tuvo la mayor afinidad de unión, con una longitud de enlace de 1,31 Å y una variedad de aminoácidos (Glu 16, Arg 95, Leu 96, Arg 80, Glu 91), debido a la presencia de dos grupos OH que potenciaron la acción antioxidante. hacia DPPH, mientras que el compuesto 5 mostró una menor afinidad de unión debido a su mayoría de las uniones con CN, mientras que el ácido ascórbico tuvo una excelente unión con la proteína, con una longitud de enlace de −9.3 kcal/mol y una eficacia sobresaliente equivalente al ácido ascórbico pero siguen siendo activos. La mayoría de los enlaces a los grupos C=O y OH se encontraron en el ácido ascórbico, que tiene ácido ascórbico (−8,2, −8,9 y −8,4 kcal/mol) y longitudes de enlace en el rango (1,24–2,55 Ả), que mejora la eliminación de radicales libres y aumenta la energía electrostática. Además, la Tabla 2 y la Fig. 9 mostraron que los productos químicos 5, 8, 10, 12 y el ácido ascórbico estimularon el acoplamiento (B). El ácido ascórbico exhibe la energía de unión más alta con la proteína PDBID:3RP8 con una afinidad energética de −9.33440 kcal/mol con una longitud de 1.62 Å y varias proteínas (Asn 299, Ser 302, Glu 308, Gln 303), mientras que el compuesto 12 mostró una energía de enlace de -8,7 kcal/mol con una longitud de 2,67 Å y varios aminoácidos (Mrt 176, Trp 201, Lys 205, Lys 179). Además, los Compuestos 5, 8 y 10 mostraron la energía de enlace más baja con un rango de −7,2, −7,6, −7,2 kcal/mol y la longitud mínima con 2,9 Å, 2,8 Å, 2,5 Å; respectivamente, por lo que concluimos que los resultados del acoplamiento eran compatibles con los resultados experimentales. Además, la presencia de más grupos OH en los compuestos, como el compuesto 12, mejoró la eliminación de radicales en el bolsillo de la proteína, mientras que la presencia del compuesto 5 en forma de lactama y la presencia del grupo cian en el compuesto disminuyen la eliminación de radicales y no obtienen actividad. con las proteínas.

Gráfico de análisis de acoplamiento de compuestos con PDBID (1HD2 y 3RP8); respectivamente.

La optimización de los compuestos deseados se investigó utilizando Gaussian(09)34 utilizó DFT/B3LYP/6-31 (G) base set35,36 como se muestra en la Fig. 10. La Tabla 3 enumera las propiedades físicas utilizadas en la optimización de las estructuras moleculares de los compuestos. 3, 5, 8, 10 y 12 sobre (σ) blandura absoluta, (χ) electronegatividad, (ΔNmax) carga electrónica, (η) dureza absoluta, (ω) electrofilia global, (S) blandura global y (Pi) potencial químico, de las Ecs. (1–8) estimado con B3LYP/6–31G(d,p). La energía total de los compuestos 5, 8, 10 y 12 fueron más estables que la chalcona de partida 3 lo que indica la estabilidad de los mismos, y también el compuesto 10 mostró más estabilidad con energía (−1243.02 au) (−33,824.3132 eV) debido a la presencia de O y S en su estructura y aumentan su carácter de electronegatividad. Además, la dureza del sistema químico que mostró la resistencia a la deformación de la nube de electrones a través de pequeñas perturbaciones encontradas durante el proceso químico.

(A) La estructura química y optimizada de los compuestos 3, 5, 8 y 10 utilizó el conjunto básico DFT/631(G). (B) La estructura química y optimizada del compuesto 12 utilizó el conjunto básico DFT/631(G).

Además, el momento dipolar del compuesto 5 es muy alto en comparación con otros compuestos y la diferencia en el momento dipolar entre la chalcona y el compuesto 5 con (2.65D) debido a la presencia de C≡N que facilita la separación de cargas y obtiene más reactividad37. En consecuencia, a diferencia de las moléculas duras η (eV), las densidades de electrones de las moléculas blandas se pueden alterar fácilmente e indican el grado de resistencia al cambio de la densidad de la nube de electrones en el sistema, notamos que 8 tenía valores altos con (2.03 eV) (46.813 kcal/mol ) en comparación con chalone que tiene (1.88 eV) (≈ 43.354 kcal/mol), que ciclan y reactividad y son más cercanos entre sí38,39.

Además, la suavidad química (σ), que describe la capacidad de un átomo o un grupo de átomos para aceptar electrones, se observó en la siguiente Tabla 3. El valor de (σ) oscilaba entre (0,49 y 0,52 eV) para todos los compuestos y dieron su capacidad para ciclar y ser estables. Asimismo, la electrofilia describe la capacidad de un electrófilo para adquirir carga electrónica, además de su resistencia a intercambiar carga electrónica con su entorno y la chalcona 3 mostró valor de extensión con (4.24 eV) (97.777 kcal/mol) debido a la presencia de =CH − enlace que puede reaccionar fácilmente con diferentes nucleofilias para dar compuestos estables. Además de proporcionar información sobre la transferencia de electrones (potencial químico) y la estabilidad (dureza), describe mejor la reactividad química global40,41. Además, la brecha de energía (ΔE) entre el orbital molecular ocupado más alto (HOMO) y el orbital molecular desocupado más bajo (LUMO) se puede utilizar para evaluar la estabilidad cinética y la dureza-suavidad química de una molécula42,43,44. Las moléculas con una brecha HOMO-LUMO grande son duras, mientras que las moléculas con una brecha HOMO-LUMO pequeña son blandas. Además, las moléculas duras suelen exhibir una alta estabilidad cinética, así como una baja reactividad química, mientras que las moléculas blandas suceden lo contrario. Además, la dureza y la blandura están controladas por su ΔE, donde un valor grande de ΔE indica una alta estabilidad cinética, mientras que un valor bajo indica una alta reactividad química45. De acuerdo con los resultados de los descriptores de reactividad química de los compuestos 3, 5, 8 y 10, los valores de alta dureza (2,03 eV) y baja blandura (0,246 eV) muestran una menor transferencia de carga intramolecular (Cuadro 3). Además, el compuesto 8 tiene el ΔE más alto entre ellos, lo que refleja su estabilidad cinética, mientras que el compuesto 3 tiene el ΔE más bajo, lo que refleja su alta reactividad química. Los orbitales HOMO-LUMO y sus distribuciones y niveles de energía se calcularon en el nivel B3LYP/6-31G(d, p) para todos los compuestos heterocíclicos sintetizados, como se ilustra en la Fig. 11. Para el compuesto de inicio 3, el HOMO distribuye cargas sobre la molécula excepto por el grupo carbonilo, mientras que su LUMO distribuye cargas sobre la molécula excepto por el grupo metilo. Para los compuestos heterocíclicos producidos, el HOMO del compuesto 12 distribuye cargas sobre toda la molécula, mientras que el HOMO de los compuestos restantes distribuye cargas sobre las moléculas excepto el grupo tolilo. La densidad de carga de LUMO para los compuestos 5 y 12 se localiza sobre toda la molécula, mientras que el LUMO de los compuestos restantes distribuye cargas sobre las moléculas excepto el grupo tolilo. Además, se calcularon las cargas atómicas y las poblaciones electrónicas de Mulliken para estos compuestos para cada átomo utilizando los conjuntos básicos B3LYP/6-31G(d, p). Las cargas atómicas de los compuestos 3, 5, 8 y 12 se muestran en la Fig. 12, y sus estructuras optimizadas con numeración atómica se muestran en la Fig. 10. Los átomos con un electronegativo más bajo atraen electrones de aquellos con un electronegativo más alto en la estructura. , deslocalizando las cargas negativas en estos átomos. Las cargas de los átomos de carbono son tanto positivas como negativas, como se ve en la Fig. 12. El O y el N son átomos atractores de electrones, por lo que el átomo de C unido a ellos tiene una carga positiva. Los hidrógenos más ácidos son el hidrógeno fenólico (12H) en los compuestos 3, 5, 8 y 12, mientras que (35H) para el compuesto 10.

Diagramas esquemáticos de los niveles de energía HOMO y LUMO de los compuestos 3, 5, 8, 10 y 12 obtenidos del cálculo DFT con B3LYP/6-31G(d,p).

Distribución de cargas Mulliken calculadas para los compuestos 3, 5, 8, 10 y 12.

El análisis de superficie de Hirshfeld es una forma efectiva de visualizar y comprender las interacciones entre las moléculas en los cristales46,47,48. Se utilizó CrystalExplorer 17.5 para calcular y visualizar las interacciones49. La figura 13 ilustra las superficies de Hirshfeld para el compuesto 12, y la figura 14 ilustra el gráfico de huellas dactilares en 2D que detalla todas las posibles interacciones en el compuesto 12, así como los mapas dnorm descompuestos. La superficie de Hirshfeld mapeada por dnorm se coloreó en rojo, blanco y azul para los contactos cuyo radio de van der Waals era menor, igual y mayor que la suma de los contactos, respectivamente. La superficie contiene las circulares de color rojo oscuro que evidentemente fueron causadas por enlaces de hidrógeno entre los átomos de O···H/H···O. Las interacciones H…H tienen el mayor porcentaje de contactos (46,8%) en la superficie de Hirshfeld, mientras que las interacciones C…H, H…C, H…O, O…H y C…C tienen porcentajes respectivos de 15,3%, 10,1% , 6,6%, 8,4% y 7,1%.

Superficies de Hirshfeld (dnorm, índice de forma y curvatura) del compuesto 12.

Gráficos de huellas dactilares seleccionados y superficies dnorm para interacciones importantes en el compuesto 12.

El diagrama ORTEP para el compuesto 12 en estado sólido, que muestra la numeración atómica, se muestra en la Fig. 5. Además, los detalles detallados del refinamiento se pueden encontrar en la Tabla S1, mientras que las longitudes y los ángulos de los enlaces se pueden encontrar en la Tabla S2. En particular, los datos computados se producen a partir de la fase gaseosa aislada, mientras que los datos experimentales se producen a partir del estado sólido. En la Fig. 15, vemos una concordancia notable entre la geometría molecular estructural calculada por cálculos teóricos y determinada por análisis de rayos X50,51.

Superposición átomo por átomo del compuesto 12 calculado usando DFT/6-31G(d, p) (rojo) sobre la estructura de rayos X (negro). Los átomos de hidrógeno se omiten para mayor claridad.

La geometría de la molécula se tomó directamente de los datos experimentales de difracción de rayos X y no estaba limitada por nada. Se utilizó el programa de visualización molecular Gauss-View para asignar las bandas vibratorias52. La Figura 16 muestra la comparación entre las frecuencias vibratorias observadas y calculadas del compuesto 12. El espectro IR del compuesto 12 revela algunas bandas características asociadas con las vibraciones de estiramiento de los grupos O–H, C–H y C=O. Una característica clave de la estructura aromática es la presencia de vibraciones de estiramiento C-H en la región 2900-3150 cm-1. Experimentalmente, el modo de estiramiento aromático C-H se observó a 3107 cm-1 y se calculó a 3082 cm-1 para B3LYP. Además, la vibración de estiramiento del grupo O–H se observa experimentalmente en 3284 cm−1 y se calcula en 3380 cm−1. La vibración de estiramiento experimental de C=O se observó a 1607 cm−1 y se calculó a 1638 cm−1. Las discrepancias entre los espectros experimentales y computados surgen de dos causas posibles, la primera es el entorno y la segunda es el hecho de que los valores experimentales tienen frecuencias anarmónicas y los valores calculados tienen frecuencias armónicas.

Los espectros FT-IR del compuesto 12 experimental y teórico calculados por B3LYP/6-31G(d,p) con escala.

Actualmente, la RMN se ha abierto camino en muchos campos de la investigación científica, la medicina y múltiples industrias. Los espectros de RMN se caracterizan por cambios químicos que contienen información importante. Los cálculos de los desplazamientos químicos del protón y el carbono se realizaron utilizando el método GIAO utilizando la base B3LYP/6-31G(d,p) establecida en solvente DMSO y luego se compararon con los valores de desplazamiento químico experimentales53,54 que se enumeran en la Tabla 4. Figura 17 muestra los espectros experimentales de RMN de 1H y 13C del compuesto 12, mientras que la Fig. 6 ilustra las posiciones de los átomos. Según el método B3LYP/6-31G(d, p), los valores de desplazamiento químico de 1H son de 2,359 a 8,948 ppm, mientras que los resultados experimentales son de 2,392 a 8,184 ppm. La Tabla 4 muestra que los resultados teóricos son consistentes con los datos experimentales, con la excepción del protón hidroxilo (H2). Además, los valores de desplazamiento químico de 13C calculados se observaron entre 12,81 y 157,33 ppm para B3LYP, mientras que los resultados experimentales se observaron entre 21,02 y 173,02 ppm. La Tabla 4 también incluye la RMN de 13C calculada y los resultados experimentales. Sobre la base de la Tabla 4, los desplazamientos químicos teóricos de 1H y 13C del compuesto 12 están generalmente de acuerdo con los desplazamientos experimentales de 1H y 13C.

Los espectros experimentales (a) 1H y (b) 13C NMR del compuesto 12 en solución de DMSO.

Los diagramas MEP se utilizan para predecir procesos biológicos e interacciones de enlaces de hidrógeno, así como sitios activos electrofílicos y nucleofílicos55. Ayuda a comprender la polaridad relativa de una molécula, anticipar su sitio reactivo y visualizar su distribución de carga en tres dimensiones. Este es un excelente método para aprender sobre la estructura molecular y las propiedades fisicoquímicas. El MEP se calculó en base a B3LYP/6-31G(d,p) como se muestra en la geometría optimizada de la Fig. 18 para determinar los sitios activos para reacciones electrofílicas y nucleófilas en el compuesto. Generalmente, las regiones negativas (rojas y amarillas) muestran reactividad electrofílica, mientras que las regiones positivas (azules) muestran reactividad nucleófila. Los diferentes colores indican diferentes potenciales electrostáticos en la superficie, aumentando en orden de rojo a naranja a amarillo a verde a azul. El mapa está resaltado entre −0,05 au (rojo intenso) y 0,05 au (azul intenso) para el compuesto investigado, como se muestra en la Fig. 18. Las cargas positivas se ubican principalmente en el nitrógeno (N2) del grupo hidroxilo, mientras que las cargas negativas se concentran en el átomo de electrones negativos O3 del C=O.

Mapa de potencial electrostático molecular (MEP) calculado por el nivel B3LYP/6-31G(d,p).

Se usó el instrumento de punto de fusión Gallenkamp para medir los puntos de fusión. La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en placas de TLC Polygram SIL G/UV254 y los resultados se visualizaron con luz ultravioleta a 254 nm y 350 nm. En este estudio, se utilizó el aparato de microondas CEM Discover LabMate (300 W, software ChemDriver; Matthews, NC) para experimentos de microondas. En recipientes cerrados bajo presión, se usaron tubos Pyrex irradiados con microondas con tapas para llevar a cabo las reacciones. Se usó un espectrómetro de RMN superconductor Bruker DPX 400 para registrar los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H y 13C, y los espectros de IR se midieron con un espectrómetro de transformada de Fourier/IR-6300 FT-IR de Jasco. El Elementar Vario MICRO Cube se utilizó para el análisis elemental. El impacto de electrones (EI) se utilizó para determinar los análisis de masas en un espectrómetro de masas Thermo de doble sector de enfoque (DFS). En los estudios UV-vis se utilizaron un espectrómetro Varian Cary 5 y un espectrofotómetro Shimadzu UV2600. Utilizando microdifracción de rayos X y medidores de difracción de rayos X monocristalinos, Rigaku D/MAX Rapid II y Bruker X8 Prospector se utilizaron para determinar la estructura cristalina de rayos X.

1-(2-hidroxifenil)etano-1-ona (1), 4-metilbenzaldehído (2) se adquirieron de Aldrich Chemical CO. En este estudio, todos los disolventes se obtuvieron de Aldrich.

Se sintetizó como se reporta en la literatura30,56. A una mezcla de 1-(2-hidroxifenil)etano-1-ona (1) (1,36 g, 10 mmol) y 4-metilbenzaldehído (2) (10 mmol), una solución de NaOH al 10 %/H2O (20 ml) se añadió en porciones para dar una solución de color rojo sangre. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con HCl concentrado. El precipitado amarillo resultante se filtró, se lavó con agua y se recristalizó en etanol para proporcionar la correspondiente 1-(2-hidroxifenil)-3-(p-tolil)prop-2-en-1-ona (3). pf: 118–119 °C. Rendimiento, 80 %, FT-IR (υmax, cm−1): 3089 (CH aromático), 1637 (C=O), 1064 (C=C), 1563,3 (ArC–C–), 1200 (ArC–OH) . RMN 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,39 (s, 3H, H3C), 6,09–7,01 (m, 2H, H-4′, 5′), 7,27 (d, 2H, J = 15,5 Hz, H- 3′′, 5′′), 7,54–7,57 (dt, 1H, J = 8,4 Hz, H-3′), 7,79 (d, 2H, J = 8,4 Hz, H-2′′, 6′′), 7,80 (d, 1H, J = 15,6 Hz, H-2), 7,97 (d, 1H, J = 15,6 Hz, H-3), 8,24 (dd,1H, J = 8,4 Hz, H-6′), 12,59 (s, 1H, HO), RMN 13C (DMSO-d6):δ 21,09(CH3), 117,70(CH), 119,09(CH), 120,53(CH), 120,64(CH), 129,21(CH), 129,57(CH ), 130,80(CH), 131,70(CH), 136,24(CH), 141,16(CH), 144,95(CH), 161,93(C–OH), 193,61(C=O), MS (m/z): 238 ( M+, 100,0%), Anal. Calc. para C16H14O2 (238,29): C, 80,65%; H, 5,92%. Encontrado: C, 80,67%; H, 5,90%.

El compuesto de chalcona 3 (1 g, 4,2 mmol), cianoacetato de etilo (0,474 g, 4,2 mmol) y acetato de amonio (1,28 g, 16,8 mmol) en etanol absoluto (4 ml) se irradió utilizando microondas a 70 °C durante 90 min. . Después de enfriar, filtrar el precipitado formado y recristalizar en etanol, cristales amarillos. Rendimiento (0,2 g, 16%). Pf 290 °C. FT-IR (υmáx, cm−1): 3174 (NH), 2217 (CN), 1637 (C=O), 1215 (ArC–OH). RMN 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,40 (s, 3H, CH3), 6,61 (brs, 1H, H-5), 6,91 (dt, 1H, J = 7,2 Hz, H-5′), 6,98 ( d, 1H, J = 8,4 Hz, H-3′), 7,34–7,38 (m, 3H, H-3′′, 5′′, 4′), 7,60 (d, 2H, J = 8 Hz, H- 2′′, 6′′, 6′), 10,59 (brs,1H, HN), 12,40 (s, 1H, HO), RMN 13C (DMSO-d6):δ 21,3 (CH3), 107,28 (C-5) , 116,65 (C-1′), 119,09 (C-3), 119,34 (CN), 128,07 (C-3′), 128,26 (C-5′), 129,12 (C-6′), 129,34 (C-3 ′′, 5′′, 4′), 129.88 (C-1′′), 132.23 (C-2′′, 6′′), 133.28 (C-4′′), 140.27 (C-6), 155.78 (C-4), 159,36 (C-2'), 161,48 (C-2), MS (m/z): 302 (M+, 100,0%), Anal. Calc. para C19H14N2O2 (302,33): C, 75,48; H, 4,67; N, 9.27. Encontrado: C, 75,40; H, 4,50; N, 9.30.

Se irradió una mezcla de chalcona 3 (1 g, 4,2 mmol), acetilacetona (0,42 g, 4,2 mmol) y NaOH (2 ml, 50 %) en etanol absoluto (6 ml) utilizando microondas a 25 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se vertió en agua helada. El producto beige resultante se filtró, se lavó con agua, se secó y se recristalizó con una mezcla de etanol y agua. Rendimiento (0,2, 15%). Pf 85 °C. FT-IR (υmáx, cm−1): 3107 (C–H Ar), 1721 (C=O), 1625 (C=C). RMN 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,94 (s, 3H, H3C), 2,22 (s, 3H, H3C), 2,84–3,11 (m, 2H, H-4), 3,62–3,72 (m, 1H, H-5), 4,24 (d, 1H, J = 19,2 Hz, H-6), 6,39 (s, 1H, H-2), 6,74 (t, 1H, J = 12 Hz, H-5′), 6,82 –6,87 (m, 2H, H-4′), 6,90 (d, 1H, J = 12,6 Hz, H-3′), 7,05–7,13 (m, 3H, H-3′′, 5′′, 6′ ), 7,23–7,30 (m, 2H, H-2′′, 6′′), 9,92 (s, 1H, OH), RMN 13C (DMSO-d6): δ 20,43 (CH3), 22,52 (CH3), 30,57 (C-4), 43,03 (C-5), 64,28 (C-6), 116,17 (C-3′), 119,10 (C-5′), 125,84 (C-1′), 127,21 (C-6′) ), 129.01 (C-2′′, 6′′), 130.74 (C-3′′, 5′′), 135.85 (C-4′), 139.01 (C-2), 155.20 (C-4′′ ), 159,93 (C-1′′), 179,71 (C-3), 191,60 (C-2′), 196,20 (C-1), 205,82 (CO). EM (m/z): 320 (M+, 45,0 %), Anal. Calc. para C21H20O3 (320,14): C, 78,73; H, 6.29. Encontrado: C, 78,70; H, 6.30.

A una solución agitada de chalcona 3 (1 g, 4,2 milimoles) y ácido tioglicólico 9 (2,3 ml, 6,5 milimoles) en metanol (5 ml) se le añadió gota a gota piperidina (2 ml). La mezcla se irradió utilizando microondas a 70 °C durante 90 min. verter la mezcla de reacción después de la finalización en agua helada ácida. Se formó un precipitado amarillo pálido (0,2 g, 16%). Pf 154 °C. FT-IR (υmáx, cm−1): 3028 (C–H Ar), 1711 (C=O), 1601 (C=C). RMN 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,29 (s, 3H, H3C), 3,72 (dd, 1H, J = 18 Hz, H-1A), 4,01 (dd, 1H, J = 18 Hz, H-1B ), 5,36 (t, 1H, J = 6,4 Hz, H-2X), 7,17 (d, 2H, J = 7,8 Hz, H-3′, 5′), 7,36 (d, 2H, J = 9,6 Hz, H -2′, 6′), 7,39 (d, 1H, J = 7,8 Hz, H-8), 7,47 (d, 1H, J = 8,4 Hz, H-6), 7,57 (dt, 1H, J = 8,4 Hz , H-7), 7,64 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, H-9), RMN 13C (DMSO-d6): δ 20,65 (CH3), 42,72 (C-2), 51,18 (C-1), 116.34 (C-6), 117.84 (C-9a), 124.85 (C-3a), 125.13 (C-8), 126.60 (C-9), 129.28 (C-2′, 6′), 130.49 (C- 3′, 5′), 137.17 (C-7), 138.55 (C-1′), 147.09 (C-9b), 152.51 (C-5a), 156.03 (C-4). EM (m/z): 293 ((MH)+, 100,0 %), Anal. Calc. para C18H14O2S (294,07): C, 73,44; H, 4,79. Encontrado: C, 73,39; H, 4,77.

La chalcona 3 (1 g, 4,2 mmol) se suspendió en metanol (10 ml) y acetona (10 ml) y luego se añadió NaOH (10 %, 10 ml) y H2O2 (30 %, 10 ml) a 4 °C. . La mezcla se agitó durante 18 ha temperatura ambiente. Se vertió sobre 80 ml fríos de HCl 5 N. El sólido amarillo se filtró, se lavó con agua, se secó y cristalizó en metanol para dar un compuesto con buen rendimiento (0,9 g, 85%). Pf 199 °C. FT-IR (υmáx, cm−1): 3284 (OH), 3107 (C–H Ar), 1607 (C=O). RMN 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,39 (s, 3H, CH3), 7,35 (d, J = 12,6 Hz, 2H, H-3', 5'), 7,43–7,47 (m, 1H, H- 7), 7,73–7,80 (m, 2H, H-8, 6), 8,10 (dd, J = 12,6 Hz, 1H, H-5), 8,18 (d, J = 12,6 Hz, 2H, H-2', H6'), RMN 13C (DMSO-d6): δ 21,02 (CH3), 118,36 (C-8), 121,28 (C-4a), 124,46 (C-7), 124,74 (C-5), 127,51 (C- 2', 6'), 128,58 (C-2), 129,11 (C-3', 5'), 133,57 (C-6), 139,04 (C-1'), 139,69 (C-4'), 145,37 ( C-3), 154.48 (C-8a), 173.02 (C-4). MS (m/z): 252 (M+, 100,0%), anal. Calc. para C16H12O3 (252,08): C, 76,18; H, 4,79. Encontrado: C, 76.21; H, 4,72.

Actividad de eliminación de radicales DPPH (2,2-difenil-1-picrilhidrazilo). La actividad secuestrante de diferentes compuestos heterocíclicos se determinó utilizando el radical libre DPPH (2,2-difenil-1-picrilhidrazilo). Volúmenes iguales de solución química de DPPH 100 µM se mezclaron en metanol y se agregaron a diferentes concentraciones de los compuestos de prueba (0–200 µM/ml) en metanol y se mezclaron bien. La mezcla de reacción se incubó durante 30 min a temperatura ambiente en la oscuridad y luego se midió a 520 nm. La representación gráfica del porcentaje de eliminación de DPPH⋅ frente a la concentración proporcionó la curva estándar y el porcentaje de eliminación se calculó a partir de la siguiente ecuación:

La IC50 se obtuvo a partir de un gráfico entre la concentración de los compuestos de ensayo y el % de eliminación. El ácido ascórbico (vitamina C) se utilizó como estándar para la comparación.

El análisis molecular de acoplamiento complejo se mejoró con longitudes de enlace en unidades Å utilizando el software Moe57. Luego se implementaron las energías de minimización para mantener la optimización geométrica y las investigaciones sistemáticas con un gradiente RMS de 0.01 Å. Peroxirredoxina 5 humana (PDB ID: 1HD2)58, también estructura cristalina de Klebsiella pneumoniae R204Q HpxO complejada con FAD (PDBID: 3RP8)59 La aprobación especificada por conformación E, estadísticas totales y relacionada con aminoácidos rodeados por el pacto de unión de la proteína60,61.

Los análisis de topología se realizaron utilizando el programa Crystal Explorer 17.548.

La geometría molecular se tomó directamente de los resultados experimentales de la difracción de rayos X sin ninguna restricción. La teoría del funcional de la densidad, incluido el funcional híbrido de tres parámetros de Becke, utilizando el funcional de correlación LYP (B3LYP) con la base 6-31G(d, p) establecida a través del método de Berny35,36,62 se procedió con el programa Gaussian 09W34 Para la estructura optimizada, Las frecuencias vibratorias armónicas se predijeron al mismo nivel teórico y las frecuencias resultantes se escalaron hasta 0,9663 para DFT63. La superposición se realizó utilizando Olex264. Para investigar los sitios reactivos de la flavona 12, se calculó el potencial electrostático molecular utilizando el método B3LYP/6-31G(d, p). En dimetilsulfóxido (DMSO), los desplazamientos químicos de RMN de 13C y 1H se calcularon utilizando el método de orbital atómico invariante de calibre (GIAO)65,66,67. El método GIAO se usa ampliamente en el cálculo de tensores de blindaje magnético. Este enfoque suele ser más preciso para el mismo tamaño de conjunto de bases porque permite el cálculo del blindaje químico absoluto debido al entorno electrónico de los núcleos individuales. Basado en el blindaje químico absoluto calculado de TMS, los cambios químicos de 1H y 13C NMR se han convertido a la escala TMS. Estos valores son respectivamente 31,88 y 182,46 ppm para B3LYP/6–31+G(2d, p). Además, también se calcularon las cargas atómicas de Mullikan del flavanol 12.

En estos estudios, la chalcona mostró una mayor actividad hacia los compuestos de metileno activos utilizando microondas irradiantes. La mayoría de los compuestos producidos mostraron una excelente actividad antioxidante debido a sus estructuras y la presencia de más OH y C=O, lo que aumenta la acción del ácido ascórbico. Todos los compuestos se acoplaron a través de diferentes proteínas para confirmar la evaluación biológica que mostró la actividad del compuesto 12 con dos proteínas con afinidad de energía de unión −8,9 kcal/mol y −8,7 kcal/mol y la longitud del enlace de escasez 1,31 Å y 2,67 Å; respectivamente, que son compatibles con los resultados experimentales. Además, los compuestos heterocíclicos sintetizados se optimizaron a través del conjunto de bases DFT para determinar sus descriptores físicos para confirmar sus resultados biológicos. Además, los rayos X del compuesto 12 se correlacionaron con los resultados teóricos y el análisis de campo de Hirsh a través de la longitud y los ángulos de enlace y mostraron una excelente correlación con el análisis FT-IR y NMR.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado.

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Los autores agradecen al Centro Nacional de Investigación (NRC) y la Universidad Ain Shams.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por The Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) en cooperación con The Egyptian Knowledge Bank (EKB).

Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad Ain Shams, Abbassia, PO 11566, El Cairo, Egipto

Mona A. Shalaby y Sameh A. Rizk

Departamento de Química Verde, Centro Nacional de Investigación Dokki, PO Box 12622, El Cairo, Egipto

Asmaa M. Fahim

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MAS: conceptualización, redacción—revisión y edición, visualización, administración de proyectos; AMF: software, validación, análisis formal, recursos, curación de datos, software, análisis formal, investigación, recursos, redacción—borrador original y revisión, supervisión; SAR: curación de datos, redacción—revisión y edición, visualización, metodología y supervisión.

Correspondencia a Asmaa M. Fahim.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Shalaby, MA, Fahim, AM & Rizk, SA Síntesis asistida por microondas, actividad antioxidante, simulación de acoplamiento y análisis DFT de diferentes compuestos heterocíclicos. Informe científico 13, 4999 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-31995-w

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Recibido: 21 enero 2023

Aceptado: 21 de marzo de 2023

Publicado: 27 de marzo de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-31995-w

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Revista de la Sociedad Química Iraní (2023)

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